La aterosclerosis es la condición en la que se produce un engrosamiento de la pared arterial por un proceso inflamatorio plurietiológico. La respuesta inflamatoria crónica inducida por diversos estímulos aterogénicos (por ejemplo, hipercolesterolemia, hipertensión, diabetes, tabaquismo, etc) provoca la acumulación de macrófagos y linfocitos T en la pared arterial. Estas células liberan localmente grandes cantidades de citoquinas que activan su propia proliferación así como la de células musculares lisas (smooth muscle cells, SMC). Las SMCs activadas además migran desde la capa media a la neoíntima de la pared vascular y producen abundantemente diversos componentes de matriz exracelular (extracellular matrix, ECM) (Figura 1.). La placa de ateroma formada puede volverse inestable y provocar la formación de trombos que ocluyen la arteria y determinan una isquemia en diferentes órganos y tejidos. Para resolver la oclusión arterial, los pacientes son frecuentemente sometidos a implantación de stents dilatadores que en el 70-85% de los casos permiten una revascularización a largo plazo. Sin embargo, en un 15-30% de pacientes se produce una respuesta inflamatoria excesiva que induce una hiperplasia de la neoíntima, proceso denominado reestenosis, y así una nueva oclusión de la arteria típicamente a los 2-12 meses tras la intervención. Si bien las tasas de reestenosis han disminuido muy significativamente con la introducción de stents recubiertos de fármacos anti-proliferativos (taxol, everolimus), estudios recientes han demostrado que estos dispositivos se asocian con problemas importantes de trombosis tardía.
El grupo del Dr. Andrés está estudiando el papel de la fosforilación de p27 en serina 10 mediante la generación y caracterización de ratones modificados genéticamente, estudios con cultivos celulares y análisis de muestras humanas. Sus resultados demuestran que este evento de fosforilación de p27 juega un papel clave en el desarrollo de la placa de ateroma.
Un segundo objetivo del grupo es estudiar el papel del locus INK4/ARK en patologías cardiovasculares. El locus INK4/ARK codifica las proteínas p15INK4b y p16INK4a implicados en la cascada de pRB; y p14ARF implicado en la cascada de p53 como supresor de tumores y en envejecimiento. Varios GWAS han identificado SNPs que se localizan cerca del locus INK4/ARF que predicen el riesgo de patologías cardiovasculares. La modificación de expresión y/o actividad de proteínas codificadas en el locus son responsables de patologías cardiovasculares, de forma dosis dependiente.
Un tercer objetivo del grupo es la identificación de polimorfismos de genes del ciclo celular que afectan al riesgo de reestenosis que permitan no sólo mejorar el conocimiento básico de esta enfermedad, sino también facilitar el fin desarrollo de kits de diagnóstico que permitan la toma de decisión para la mejor opción terapéutica de cada paciente. El Dr. Andrés y colaboradores han analizado 47 SNPs de genes implicados en regulación del ciclo celular en una cohorte italiana de pacientes que permanecieron sin reestenosis o sufrieron esta enfermedad tras implantación de stent coronario. Hasta la fecha, el grupo del Dr. Andrés ha identificado 6 SNPs asociados, de un modo estadísticamente significativo, al riesgo de padecer reestenosis, los cuales se localizan en regiones reguladoras, de genes que codifican proteínas que controlan el ciclo celular. Estudios preliminares demuestran que algunos de los SNPs identificados en regiones promotoras afectan la expresión de genes implicados en la proliferación celular y posiblemente un mayor riesgo de desarrollar reestenosis.
